Структура и синтез гормона роста

Основным местом синтеза соматотропина, или гормона роста, является аденогипофиз (передняя доля гипофиза), а точнее - специальная разновидность хромофильных ацидофильных клеток - соматотрофы

, накапливающие данный гормон в виде гранул внутри своей цитоплазмы, они наиболее многочисленны в передней доле гипофиза [9-10]. Однако в последнее время открыто, что это место синтеза - не единственное.

Гормон роста - это типичный белковый гормон. В литературе обычно говорится, что он представляет из себя белок молекулярной массой 22кДа, имеющий в своём составе 191 аминокислоту и 2 внутримолекулярных дисульфидных связи (у человека между остатками цистеина 52-165 и 183-189) [10]. Однако в последнее время стало понятно, что дело обстоит несколько сложнее и интереснее.

Гормон роста - гетерогенный белок. Имеется два гена гормонов роста, оба располагаются у человека в локусе 17

q

24.2

. (на длинном плече 17-й хромосомы). Весь кластер, занимаемый этими генами, а также тремя другими, имеет размер 46800 килобаз [2] (тысяч пар нуклеотидов). Рассмотрим эти гены и их продукты.

Два разных гена (обозначаемых GH

1

и GH

2

, от английского «growth hormone» - гормон роста) кодируют два разных варианта гормона роста - соответственно основной вариант, или GH

-

N

, и минорный вариант, или GH-V. Главный продукт экспрессии гена GH1 - это и есть типичная изоформа гормона роста, имеющая в составе 191 аминокислотный остаток и молекулярную массу 22129Да, иначе именуемая 22К-

GH

, образуемый через стадию прогормона молекулярной массой 28кДа, структура показана на рисунке №1. Это - наиболее распространённая изоформа соматотропина, составляющая 55% от его общего количества в гипофизе и 45% его содержания в крови. Однако мРНК-продукт этого же гена подвержена альтернативному сплайсингу, обусловленному наличием в экзоне 3 гена альернативного сайта сплайсинга (всего в этом гене и других генах этого кластера по 5 экзонов и 4 интрона), в результате которого получается более короткий вариант соматотропина, отличающийся от канонического выпадением аминокислотных остатков 32-46. В этом случае получающийся вариант, включающий 176 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 20274Да - это 20К-

GH

(скорее, также образуется через прогормон, аналогично укороченный). Эта изоформа имеет более низкое процентное содержание как в гипофизе (6% от всего гормона роста), так и в плазме крови (у человека 5%). Иногда происходит ещё большее укорочение молекулы - при альтернативном сплайсинге выпадает весь экзон 3 (аминокислотные остатки 32-71) и образуется изоформа массой 17483Да, но она в значительном количестве обнаружена лишь у некоторых пациентов с генетическим дефицитом гормона роста II типа. Кроме того, белки - продукты GH1 - гена могут агрегировать и образовывать димеры и даже олигомеры, существование которых отмечено как в самом гипофизе, так и в плазме крови. При этом встречаются диссоциабельные ди- и олигомеры, в которых мономерные молекулы гормона связаны нековалентными связями, и недиссоциабельные, в основном связанные при помощи дисульфидных связей. Например, содержание в гипофизе диссоциабельных димеров составляет 10% от всего количества соматотропина, диссоциабельных олигомеров - 5%; в плазме крови концентрация таких 22К-GH димеров составляет 14%, 20К-GH димеров - 3%, олигомеров разных вариантов около 9%. Что касается димеров и олигомеров, в которых молекулы мономеров соматотропина связаны дисульфидными связями, их концентрации меньше и составляют следующие значения: в гипофизе димеры, образованные при связывании мономеров друг с другом S-S мостиками - 7%, такого же рода олигомеры - 2%; в плазме крови 22К-GH аналогичного типа димеры - 6%, 20К-GH - 2%, олигомеры - 4%. Кроме того часть этих белков проходит дополнительные посттрансляционные модификации, происходящие скорее всего неферментативно. Точно установлен пока факт дезаминирования in vivo остатков глутамина-137 и аспарагина-152 (считая по нумерации в 22К-GH). При этом образуются так называемые «кислые» изоформы соматотропина. Форма с дезаминированным аспарагином встречается в гипофизе с частотой 6% от всего количества гормона, с дезаминированным глутамином - 2%. Мономерные дезаминированные формы присутствуют в крови в концентрации до 5%, димерные дезаминированные формы - 2%, олигомерные дезаминированные формы - 2% [2].

Перейти на страницу: 1 2 3 4

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...