Структура и синтез гормона роста

Рисунок 1. Химическая структура гормона роста на примере основной изоформы, 22кДа

Последовательность аминокислот, выделенная жирной линией (32-46), отсутствует в 20кДа изоформе, двумя звёздочками показаны возможные сайты дезаминирования гормона, остатки, подписанные сбоку, соответствуют аминокислотным заменам в GH-V изоформе по сравнению с основной. Древовидным знаком показан остаток Асн-140, гликозилированный лишь в GH-V изоформе; показаны жирными линиями внутримолекулярные дисульфидные связи [2].

Обобщая вышесказанное, гипофизарный вариант гормона роста GH-N содержится преимущественно в 22К-GH изоформе (от 58 до 82%, в среднем около 72% от концентрации всего гормона роста, считая как его мономеры, так ди- и олигомеры), и в меньшей степени в виде 20К-GH (3-15%, в среднем 5,2%, мономеры, ди- и олигомеры) [2].

Продукт гена GH2 - это белок GH

-

V

. Эта изоформа гормона роста экспрессируется предпочтительно, если не исключительно в синцитиотрофобласте плаценты и поэтому называется «плацентарным гормоном роста». Гормон освобождается в материнский (но не плодный) кровоток, тормозит биосинтез GH-N изоформы в гипофизе. Наличие его отмечено только в крови беременных женщин (самок млекопитающих), у женщины начинает продуцироваться на 5-8 неделе беременности и достигает максимальной за 4 недели до окончания срока беременности, когда его концентрация в крови достигает 13-22нг/л. Сразу нужно отметить, что его синтез и секреция, в отличие от синтеза и секреции GH-N изоформы находится не под гипоталамическим контролем и регуляторы этого процесса пока неизвестны. По первичной структуре GH-V изоформа гормона роста отличается от гипофизарной по 13 аминокислотным остаткам, имеются следующие замены: гистидин-18 заменен на аргинин, гистидин-21 на тирозин, фенилаланин-25 на тирозин, пролин-37 на лейцин, глутамат-65 на валин, глутамат-66 на лизин, фенилаланин-92 на лейцин, аспартат-112 на аргинин, лейцин-113 на гистидин, глутамат-126 на триптофан, лизин-140 на аспарагин, треонин-142 на серин, аспартат-150 на лизин. Особое значение, по-видимому, имеет замена лизина-140 аспарагином, поскольку этот аминокислотный остаток у GH-V часто гликозилирован, а GH-N гликозилируется лишь в следовых количествах. О тенденции GH-V к олигомеризации известно очень мало [2].

В кластере есть ещё три гена. Два из них кодируют близкие к гормону роста по структуре белки - два варианта хорионического соматомаммотропина, или плацентарного лактогена (CS

1

и CS

2

), а при экспрессии последнего гена кластера получается CS-подобный пептид, его обнаруживают в крови в следовых концентрациях. Не исключено, что этот последний ген является псевдогеном без определённой биологической функции. Все пять геном кластера возникли в эволюции, скорее всего, путём неоднократной дупликации одного и того же гена [2], о чём говорят крайне высокая гомология их первичной структуры, расположенность в одном локусе хромосомы, одинаковой число интронов (четыре) и экзонов (пять).

Несмотря на наличие столь большого числа изоформ, считают, что все они имеют примерно одинаковую третичную структуру, включающую 4 α-спирали, хотя в 20К-GH конец первой (с N-конца) α-спирали и часть пели между первой и второй спиралями отсутствует [2].

Синтез гипофизарного гормона роста регулируют, по-видимому, многие факторы, в том числе вещества пептидной природы и нейромедиаторы, а также он сам по «короткой петле» отрицательной обратной связи. К настоящему моменту времени наиболее прояснён механизм регуляции синтеза гормона роста через регуляцию транскрипции его GH1 гена соматотропин-релизинг гормоном

(соматолиберином). Этот гормон представляет собой пептид из 40 или 44 аминокислот, синтезируемый в аркуатном (воронкообразном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Соматотропин-релизинг гормон принадлежит к семейству «мозго- кишечных» (brain-gut) пептидных гормонов, как и большинство из них имеет остаток гистидина на N- и изолейцина на С-конце. Аркуатное и вентромедиальное ядра иннервируется дофамин- и холинергическими нейронами. Аксоны этого ядра идут в так называемые срединные возвышения гипоталамуса, где из них в портальную сосудистую систему высвобождается соматотропин-релизинг гормон. Портальная сеть включает в себя первичную капиллярную сеть, которая контактирует с терминалями нейронов многих ядер гипоталамуса, в том числе и вышеназванных, и переходит в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в аденогипофиз, где распадаются на вторую капиллярную сеть, вены от которой уже идут в общий кровоток. Соматотропин-релизинг гормон поступает в эту портальную сеть и по ней достигает соматотрофоцитов, связываясь на них со своим специфическим рецептором, обозначаемым сокращённо GHRHR (от growth hormone releasing hormone receptor). Этот рецептор представляет из себя трансмембранный белок, включающий 7 трансмембранных доменов (423 аминокислотных остатка), N-конец внеклеточный и гликозилированный, а С-конец цитоплазматический, белок имеет пальмитолированный остаток цистеина вблизи С-конца [3].

Перейти на страницу: 1 2 3 4

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...