Структура и синтез гормона роста

Рецептор GHRHR

сопряжён с Gs - белком [4]. G-белки - это гетеротримеры, связанные с цитоплазматической мембраной клеток-мишеней (со стороны цитоплазмы), состоят из α-цепи (молекулярная масса 40-50кДа), непрочно связанной с димером βγ, где β-субъединица имеет молекулярную массу 35кДа, прочно связана с γ-субъединицей (8кДа). Именно α-субъединица определяет специфичность взаимодействия белка с рецептором и эффектором [5]. При активации G-белка посредством его взаимодействия с комплексом рецептор-агонист (в данном случае GHRHR-GHRH) происходи обмен ГДФ в активном центре α-субъединицы на ГТФ, и она теряет сродство к βγ-комплексу. Субъединица α белка Gs при активации отходит от βγ-комплекса (но остаётся связанной с плазматической мембраной, поскольку её конец N-миристилирован, миристиловая кислота заякоривает белок в мембране) и активирует аденилатциклазу [10].

Почти все гормонрегулируемые аденилатциклазы - интегральные белки плазматической мембраны, гликопротеины с молекулярной массой от 110 до 180кДа (известно минимум 8 их изоформ). Белки имеют 12 трансмембранных доменов, сгруппированных в две группы (по 6 в каждом, обозначаются как домены М1 и М2), между которыми лежит С1 - цитоплазматический домен, в котором за связывание АТФ ответственен субдомен С1a. После М2 - домена идёт цитоплазматический С-концевой С2 домен, его субдомен С2а взаимодействуя с С1а образует сайт, катализирующий реакцию образования цАМФ из АТФ [5]. Таким образом GHRHR, связываясь с соматотропин-релизинг гормоном, через Gs - белок активирует аденилатциклазу и повышает в клетке концентрацию цАМФ. В результате активируется протеинкиназа А. Этот белок прикреплён к мембране (с помощью остатка миристиловой кислоты или AKAP - cAMP dependent protein kinase anchoring protein) и имеет две регуляторные и две каталитические субъединицы. В присутствии регуляторных субъединиц каталитические субъединицы протеинкиназы не фосфорилируют белки-мишени, но в присутствии цАМФ регуляторные субъединицы, связываясь с ним, теряют сродство к каталитическим и те могут фосфорилировать белки-мишени [11].

После увеличения концентрации цАМФ в клетках соматотрофоцитов происходит увеличение входящего Na+ - тока и деполяризация мембраны (скорее всего Na+ - каналы этих клеток являются мишенью протеинкиназы А). Деполяризация открывает потенциалзависимые Ca2+ - каналы, что в итоге ведёт к увеличению концентрации Ca2+ в этих клетках и усилению экзоцитоза везикул с соматотропином, то есть к увеличению его секреции. Но что даже более важно, протеинкиназа А фосфорилирует и активирует CREB

- транскрипционный фактор

(cAMP response element binding protein, то есть белок, связывающий элементы цАМФ-ответа, имеются в виду элементы ДНК). Именно этот транскрипционный фактор ответственен за усиление продукции гормона роста и рецептора к соматотропин-релизинг гормону de novo в соматотрофоцитах [3].

Рисунок 2. Молекулярный механизм действия соматотропин-релизинг гормона (GHRH) на синтез и секрецию гормона роста (GH)

Здесь GHRHR - рецептор соматотропин-релизинг гормона (и его ген), Gsα - α-субъединица G-белка, стимулирующая аденилатциклазу, PKA - протеинкиназа А, GH1 - ген основной изоформы гормона роста, CREB - белок, связывающий элементы цАМФ-ответа [3].

Антагонистом соматотропин-релизинг гормона является соматостатин. Соматостатин действует через свой специфический рецептор, угнетая синтез и секрецию гормона роста. Исходя из данных [3] механизм действия соматостатина заключается, скорее всего, в том, что его связанный с агонистом рецептор через Gi - белок ингибирует аденилатциклазу.

Интересно, что помимо CREB синтез транскрипцию гена гормона роста играет другой фактор - PIT

1

(или POU1F1), член белков семейства POU - транскрипционных факторов, участвующих в регуляции транскрипции не только гена соматотропина, но и пролактина, β-субъединицы тиреотропного гормона. В свою очередь в раннем эмбриогенезе экспрессия РIT-1 связана с PROP

-1

(Prophet of PIT-1, «предсказатель PIT-1»). PROP-1 в эмбриогенезе важен как триггер, запускающий синтез гормона роста [3].

Перейти на страницу: 1 2 3 4

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...