Гормон роста в крови

Из капиллярной сети гипофиза гормон роста поступает в общий кровоток и перераспределяется в нём. Как было сказано выше. гормон роста гипофиза имеет две основные изоформы - 22К-GH и 20K-GH, и кроме того может присутствовать в крови в виде олигомеров. Как оказалось, T1/2 20K-GH несколько больше, чем 22К-GH у человека и крыс, хотя для морской свинки это не было отмечено. Но больше T1/2 (период полужизни гормона в плазме крови) зависит от олигомеризованности. Для мономера он равен 19 минутам, для димера 26,5 минутам, для олигомеров около 45 минут [2].

Но самое интересное оказалось, что значительная часть фракции гормона роста в крови находится в связанном состоянии с так называемым GHBP

- growth hormone binding protein (белок, связывающий гормон роста). Впервые данных, говорящие об этом, были получены ещё в 1960-х годах. но подвергнуты критике, поскольку считалось. что все белковые и пептидные гормоны должны находиться в крови лишь в свободном состоянии. Но позже существование GHBP пришлось признать. Оказалось, что имеются два белка, связывающих гормон роста. Один из них связывает его с низкой активностью, это низкоаффинный GHBP, он идентичен α2 - макроглобулину [2,4,13]. Концентрация этого α2 - глобулина в крови 2,6г/л [10], но связывает он гормон роста с Ка порядка нескольких милимоль. Второй белок - высокоаффинный GHBP, или просто GHBP [13]. Остановлюсь подробней именно на нём.

Этот белок оказался идентичен внеклеточному (N-концевому) домену белка - рецептора к гормону роста (GHR - growth hormone receptor). Соответственно он кодируется одним с ним геном. У людей есть две разновидности GHBP, отличающиеся на 21 аминокислотный остаток. Молекулярная масса GHBP человека 60-65кДа, а у цыплёнка всего 28кДа. Белок человека очень сильно гликозилирован, собственно полипептидная цепь в нём имеет массу лишь 28-30кДа. Белок обнаружен не только в крови. но и в моче, амниотической жидкости, молоке, семенной жидкости, но не в цереброспинальной. Но даже в крови белок находится в низких концентрациях, поэтому преимущественно формирует комплекс с соматотропином в соотношении 1:1. GHBP образуется по двум основным механизмам: в результате альтернативного сплайсинга гена рецептора GHR или в результате протеолитического расщепления уже встроенного в плазматическую мембрану рецептора GHR [13].

У крыс, мышей, коров, свиней идёт механизм образования GHBP альтернативным сплайсингом. К крыс и мышей ген GHR содержит между экзонами 7 и 8 в интроне специальный встроенный экзон 8А, кодирующий гидрофильную последовательность аминокислот (27 у крыс и 17 у мышей), и при сплайсинге возможно «отрезание» от мРНК участка после 8А-экзона, поэтому белок рецептора синтезируется не только укороченным (без цитоплазматического), но и с заменой гидрофобного трансмембранного домена на гидрофильный. что и позволяет ему секретироваться в кровь. У макак-резусов экзона 8А не найдено, продукция GHR у них возможна при прочитывании сразу после экзона 7 части интрона 7/8, при этом трансмембранного домена при трансляции такой мРНК вновь не образуется (у макак-резусов установлен и протеолитический механизм образования GHBP) [13].

У людей, кроликов и некоторых других видов преобладает протеолитический механизм образования GHBP. На включённый в мембрану (в плазматическую, хотя не исключают возможность прохождения процесса и во внутриклеточных компартментах) действует особая металлопротеиназа

TACE

(TNFα - converting enzyme, синоним ADAM-17), которая осущесвляет протеолитическое расщепление рецептора в примембранном участке внеклеточного его домена (точное место расщепления ещё не установлено, но ясно, что важную роль здесь играет остаток цистеина-241 молекулы рецептора), в результате чего внеклеточный домен рецептора как бы «сбрасывается», «сбривается» (процесс «shedding»). Этот домен становится свободным и уходит в кровоток (межклеточную среду) и становится собственно GHBP. Остальная часть рецептора, уже нефункционабельная, остаётся связанной с мембраной. TACE-протеаза может осуществлять ограниченный протеолиз и других цитокиновых рецепторов [13].

С высокоаффинным GHBP в среднем у человека связано 47% 22К-GH мономера, 10% 20K-GH мономера. С α2-макроглобулином (низкоаффинным GHBP) соответственно 4% и 40%. Для ди- и олигомеров эти проценты не ясны [13]. Поскольку 22К-GH изоформа гормона преобладающая, то получается, что гормон роста связан в основном с высокоаффинным GHBP, хотя его 20К изоформа связывается преимущественно с α2 - макроглобулином. В целом у человека 45% всего гормона роста связано с GHBP, но на пике секреции гормона это количество может достигнуть 80% [13].

/3 гормона роста элиминируется через почки, но в проксимальных извитых канальцах нефрона идёт его интенсивная реабсорбция и деградация (поэтому гормон роста хотя и присутствует в моче, но в очень малых количествах) [2], но комплекс GH-GHBP слишком громоздкий (молекулярная масса 85кДа) для того чтобы попасть в первичную мочу, и поэтому элиминируется медленнее из крови. Поэтому средняя продолжительность существования мономера GH в крови человека 19 минут как бы среднее из двух Т1/2 - периода полужизни не связанного с GHBP гормона - 7 минут, и периода полужизни связанного с GHBP - 27 минут [13].

Перейти на страницу: 1 2

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...