Рецептор гормона роста и сопряжённые с ним белки

Во внутриклеточной части рецептора наиболее важны для передачи сигнала следующие домены (по направлению к С-концу): Lyn, box1 и box2 [9,10] (рисунок №3). Lyn

- домен

практически вплотную прилегает к трансмембранному домену. При активации рецептора этот домен активирует Lyn-киназу, белок из семейства Src - киназ. Данная киназа с участием малых ГТФазных белков RalA и RalB активируют киназы ERK1/2 (p44/42MAPK), а те далее транскрипционный фактор Elk-1. Было также показано, что одновременно происходит активация и других регуляторных малых ГТФаз - Rap1 и Rap2, ингибирующих дальнейшую активацию ERK1/2 [10]. Бокс 1 в молекуле рецептора расположен ближе к С-концу, он имеет характерную для подобных рецепторов последовательность аминокислот Ψ-X-X-X-Али-Про-Х-Про, где Про - пролин, Али - алифатическая аминокислота, Х - любая аминокислота, Ψ - гидрофобная аминокислота. Например в рецепторе гормона роста млекопитающих последовательность эта следующая: изолейцин-лейцин-пролин-пролин-валин-пролин-валин-пролин. Бокс 2, располагающийся ещё далее, по первичной структуре характеризуется наличием кластера гидрофобных аминокислотных остатков, разбросанных среди кислых, и кончается двумя положительно заряженными остатками [4].

Рисунок 3. Структура рецептора гормона роста (димерная форма)

Фиолетовым изображены внеклеточные домены, синим - связанная молекула гормона роста, Y - остатки тирозина, важные для передачи сигнала внутрь клетки; показаны некоторые (не все) белки сигнальных путей, связанные с внутриклеточными участками рецептора [7].

Бокс 1

у цитокин/гемопоэтиновых рецепторов служит для связывания Янус-киназ (JAK), тирозиновых киназ [7,14]. Интересно рассмотреть сами молекулы Янус-киназ (JAK). Особенностью этих киназ является отсутствие в них SH2 или SH3-доменов в отличие от других нерецепторных тирозинкиназ. В их молекулах вместо этого присутствуют семь консервативных JH-доменов (JH 1-7, считая с С- к N-концу). Из них JH1 домен выполняет собственно каталитическую роль, а JH2 - роль псевдокиназного домена. В отсутствии активирующего стимула JH2 плотно контактирует с JH1-доменом, ингибируя его работу. Интересно, что их ближайший к N-концу JH7-домен по структуре похож на небольшой примембранный цитоскелетный белок эритроцитов - белок полосы 4.1., в некоторых других белках (эрзине, радиксине, моэзине) и в FAK (Focal adhesion kinase), ассоциированной с рецептором гормона роста через JAK-2. Значение этого домена в функционировании Янус-киназ пока не ясно, но установлено, что он может связывать фосфорилированные производные фосфоинозитола (фосфоинозитиды) [8].

Показано, что связанный с лигандом гормон роста активирует именно JAK-2 киназу, хотя нельзя полностью исключать и активацию в небольшой степени других подобных киназ (JAK1, JAK3 и tyk2). Димеризованный при связывании с гормоном рецептор гормона роста также активирует две молекулы JAK-2 [4].

Исходя из данных [7] JAK2 киназа связана с рецептором гормона роста и тогда, когда он не связан с лигандом, но при этом JH2 её домен (JAK2-pseudokinase domain) контактирует с её каталитическим JH1 - киназным (ближайшем к С-концу JAK2) доменом и ингибирует её, что блокирует работу этой киназы. При связывании же с рецептором гормона роста две субъединицы его димера претерпевают конформационные изменения и, кроме того, поворачиваются друг относительно друга, что приводит к тому, что JAK2 - киназа активируется, её псевдокиназный домен уже не блокирует домен каталитический [10]. При эактивации JAK2 происходит реакция «трансфосфорилирования», то есть две молекулы JAK2, связанные с рецептором, фосфорилируют друг друга и молекулу рецептора. Критическим для связывания с рецептором гормона роста у JAK2 является её N-концевая часть 1/3 полипептидной цепи. Мышиная JAK2 содержит 48 остатков тирозина в своем составе, но какие из них подвергаются фосфорилированию - пока точно не ясно. Более полно изучены сайты, фосфорилирующиеся на молекуле гормона роста. Так, у крыс в большей степени фосфорилируются остатки тирозинов 333 и 338 внутриклеточного домена гормона роста, у свиней чаще всего фосфорилирование идёт по тирозину 534 [4].

Перейти на страницу: 1 2 3

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...