Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Src

-опосредованный сигнальный путь

. Как было сказано выше, связавшись с лигандом, рецептор гормона роста через свой Lyn - домен активирует Lyn - киназу. Это - член семейства Src-киназ (тирозинкиназ), названные так потому, что впервые они были обнаружены в саркоме (sarcoma). В настоящее время известно около 9 таких киназ - Src, Fyn, Yes, Fgr, Lck, Hck, Lyn, Blk. В этих киназах, как и в других тирозиновых киназах, есть SH2 - домен, состоящий примерно из 100 аминокислотных остатков. Этот домен представляет собой «карман», к которому должен подходить фосфорилированный остаток тирозина. Показано, что этот домен после аутофосфорилировании рецептора связывается с его фосфорилированным тирозином, что приводит к активации Src-киназы. В данной киназе есть и очень похожий SH3-домен (около 60 аминокислотных остатков), который после активации киназы осуществляет активацию следующей киназы путём её фосфорилирования. Согласно данным [7] далее этот белок при участии малых ГТФаз RalA и RalB активируют киназы ERK1/2 (Extracellular regulated kinases), хотя в [15] непосредственным субстратом Src должен быть белок SHC. Белок SHC, скорее всего, активирует киназу MEK1 (MAP kinase/extracellular signal-regulated kinase), иначе именуемую как MAPKK (MAP konase kinase), которая в этом случае активирует MAP (рисунок №4), а та (естественно, путём фосфорилирования) ERK1 (синоним p42/44 MAPK). Так или иначе, ERK1 активирует уже в ядре транскрипционный фактор Elk1 (а возможно, и другие, например Ets, Tcf, ATF2), которые обычно запускают транскрипцию генов «раннего ответа»

, и при действии гормона роста, скорее всего, происходит то же самое. Продукты данных генов названы так потому, что в клеточной культуре после действия митогена их концентрация достигает максимальной уже через 30 минут. Сами по себе продукты этих генов FOS и JUN - это также транскрипционные факторы, но специфичные в отношении уже так называемых «генов замедленного ответа»

. Среди продуктов этих генов в основном регуляторы клеточного цикла, например циклин D, Cdk4, Myc, Cdk25a.

Целесообразно здесь же рассмотреть функции этих белков. Центральную роль в регуляции клеточного цикла играют циклины и циклинзависимые киназы (Cdk, cyclin-dependent kinase). Циклинзависимые киназы - это те ферменты, которые фосфорилированием различных белков-мишеней регулируют ход митоза. Это - односубъединичные белки, находящиеся в неактивном состоянии вплоть до момента, когда с ними свяжется специальный белок - циклин. Название «циклин» пошло от того, что концентрация этих белков в клетке меняется циклически во время всего клеточного цикла. Циклин, связываясь с Cdk, не только активирует её, но и придаёт ей субстратную специфичность. Каждая циклинзависимая киназа образует комплекс со своим циклином [15]. Комплекс циклин D - Cdk4 запускает клеточный цикл следующим образом. В неделящихся клетках присутствует белок pRb (от «ретинобластома» - опухоль, развивающаяся при его мутации), который в нефосфорилированном виде ингибирует комплекс двух транскрипционных факторов E2F-DP. Комплекс циклин D - Cdk4 фосфорилирует данный белок, и тот теряет сродство к комплексу транскрипционных факторов E2F-DP. Далее эти транскрипционные факторы, связываясь с промоторами соответствующих генов, индуцируют транскрипцию генов: ферментов синтеза и репликации ДНК (дигидрофолатредуктазы, тимидинкиназы, ДНК-полимеразы α, белка PCNA, закрепляющего комплекс полимераз на реплицируемой ДНК); циклинов Е и А, Cdk2 и Cdk1; ген самого транскрипционного фактора E2F; гены транскрипционных факторов для гена циклина В. Кроме того циклин D-Cdk4 комплекс фосфорилирует белок APC (anaphase-promoting complex), являющегося убиквитинлигазой, специфичной к циклину В. Фосфорилирование Cdk4 блокирует APC, предотвращая стимулируемое им разрушение циклина В. В синтетическом периоде клеточного цикла комплекс циклин Е-Cdc2 фосфорилирует и тем самым инактивирует ещё одни ингибиторы пролиферации - белки семейства KIP1 (p21, p27, p57), которые связываются с уже сформировавшимися комплексами циклин-Cdc и служат для предупреждения преждевременной репликации ДНК. Циклин А-Cdc2 комплекс фосфорилирует, как предположено в [15], некоторые белки формирующееся в точке начала репликации комплекса, ответственного за инициацию репликации ДНК, и репликация начинается. Что касается белка циклина В, то он образует комплекс с Cdk1, который для краткости обозначают как MPF - mitosis promoting factor - фактор, обеспечивающий митоз. Если говорить кратко, его работа заключается в фосфорилировании белков-мишеней, после чего начинается профаза митоза, переходящая в дальнейшие стадии его. Например, MPF фосфорилирует гистон H1, особые белки SMS (structural maintenance of chromosomes, белки, необходимые для поддержания структуры конденсированных хромосом) и, скорее всего, какие-то ещё белки, после чего начинается перестройка хроматина, его уплотнение и конденсация, что присуще стадии профазы. Также MPF фосфорилирует мономеры ламинов (белков, образующих ядерные филаменты, поддерживающие ядерную оболочку) и мономеры тубулина (из них при полимеризации образуются микротрубочки); первое приводит в конечном итоге к распаду ядерной оболочки и началу формирования веретена деления (конец профазы) [15].

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...