Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Функция белка Myc, также относящегося к продуктам гена «замедленного ответа», состоит в работе как транскрипционного фактора, активирующего транскрипцию гена Cdc25a, кодирующего специфическую фосфатазу, с участием которой происходит дополнительная активация Cdc4 и Cdc2, и ингибирующего транскрипцию гена p27 - одного из ингибиторов комплексов циклин-Cdc [15].

Конечно, это лишь краткое перечисление тех эффектов, которые наблюдают при активации генов FOS и JUN, но и их примеры достаточны, чтобы понять, что продукты этих генов являются митогенами и запускают клеточный цикл, а значит, что гормон роста, действуя через свои специфические рецепторы, способен через Src-опосредованный сигнальный путь активировать пролиферацию клеток, что важно в таких его биологических эффектах, как например стимуляция общего роста тела и стимуляция роста трубчатых костей в длину, роста хрящевой ткани.

Рисунок 4. Основные сигнальные пути, активируемые гормоном рост через свой рецептор и JAK2

гормон рост патология соматотропин

Представлен Ras-MAP киназный путь, Stat-сигнальный путь, опосредованный IRS-белками путь, опосредованный фосфолипазой С путь. Расшифровки аббревиатур в тексте [4].

Транскрипция генов раннего ответа FOS и JUN может запускаться и по-другому, через каскад

MAP

-киназ

(Mitogen-activated protein kinase). При действии гормона роста на клетки-мишени через свои рецепторы происходит активация и этого каскада. Доказано, что JAK-2 киназа после активации сама, или через активацию SHC-белка, активирует фосфорилированием белок Grb [4]. дальнейшие события, строго говоря, для проведения сигнала от рецептора гормона роста ещё точно не доказаны, но из имеющихся сведений о сигнальном каскаде MAP с очень большой долей вероятности предполагают следующее. Grb2 (белок с молекулярной массой 24кДа, имеющий один SH2 и два SH3 домена)при активации присоединяет к себе (оставаясь связанным с рецептором) один из GEF-белков (guaninenucleotide exchange factor), в данном случае SOS-белок (название произошло от мутации у дрозофилы, связанной с недоразвитием нервных клеток сетчатки, son of sevenless). Образующийся комплекс стимулирует обмен ГДФ на ГТФ в Ras-белке. Ras-белок - это небольшая (21кДа) мембраносвязанная ГТФаза, относится к группе мономерных ГТФаз, или так называемых «молекулярных переключателей». При замене в этом белке ГДФ на ГТФ происходит активация белка до того момента, пока на него не подействует GAP (GTPase-accelerating protein), белок, стимулирующий ГТФазную активность. Но за это время активный Ras-белок успевает передать сигнал далее. Первый белок, активируемый им - Raf-1. Это внутриклеточная серин/треонинкиназа, первый компонент собственно MAP-каскада. Синоним названия Raf-1 - MAPKKK, то есть киназа киназы МАР-киназы. Эта киназа фосфорилирует белок MAPKK (MEK), уже упомянавшийся выше. MAPKK уникален тем, что самостоятельно способен фосфорилировать регуляторные остатки серина и треонина в своём субстрате. Как только он осуществит фосфорилирование тирозина-185, а затем треонина-183 в MAPK, он инактивируется специфической фосфатазой. Известны три изоформы MAPK - MAPK, Erk-1 и Erk-2, но все три имеют примерно одинаковые функции - фосфорилировать и тем самым активировать транскрипционные факторы, а также и некоторые цитоплазматические белки, среди которых регуляторные белки цитоскелета и собственные пусковые молекулы - Raf-1 и SOS (регуляция по положительной обратной связи) [14]. Основные гены, транскрипцию которых активируют МАР-киназы, опять таки гены раннего ответа FOS и JUN [15]. Их активация приводит к уже описанным выше событиям.

Кроме того согласно [4] ещё одними из важных субстратов митогенактивируемых протеинкиназ являеются так называемые S6 - киназы, к которым относятся киназы p70rsk и p90rsk, особенно важна по-видимому вторая из них, которая фосфорилирует SRF

-белок

(serum response factor, так называемый «фактор сывороточного ответа»). Этот фактор запускает транскрипцию генов «сывороточного ответа» (SRE, serum response elements) с c-fos промоторами. Названы они так, поскольку транскрипция генов, содержащих эти элементы, значительно повышалась при добавлении к культурам клеток сыворотки и (или) ростовых факторов [5]. В промоторах генов сывороточного ответа находится А-Т богатая последовательность, с обоих сторон ограниченная инвертированными повторами типа ЦЦАТАТТАГГ. Сам по себе SRE - белок, состоящий из 508 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу около 67кДа. Для связывания с ДНК наиболее важен домен его, располагающийся в центре полипептидной цепочки между 133 и 222 аминокислотным остатком. Аналогичный по структуре ДНК - связывающий домен был найден в белках MCM-1 дрожжей, белках агамоус и дефициенс (Agamous и Deficiens) растений и SRF млекопитающих и назван MADS-доменом. При взаимодействии с участком ДНК происходит димеризация фактора. Домен, ответственный за активацию транскрипции, находится на С-конце белка (с 339 по 508 аминокислотные остатки). Данный транскрипционный фактор может активироваться через тот же MAP-каскад и иначе, при помощи ERKбелков (от Extracellular-signal regulated kinase). В этом процессе может быть задействован и белок, называемый TCF (Ternary cimplex factor), фосфорилирование (скорее с помощью ERK или MAPKK) и связывание которого с SRE необходима для активации последнего. Сейчас идентифицировано около 30 генов, содержащих в промоторе элементы «сывороточного ответа». Среди них опять же гены раннего ответа, такие как с-fos, FosB, JunB, но не только они. SRE-белок активирует и транскрипцию и генов, продукты которых необходимы для развития мышечной ткани и её функционирования - α-актина скелетных и сердечных мышц, тяжёлых цепей миозина, лёгких цепей миозина, SERCA (Ca2+ - АТФаза саркоплазматического ретикулума), тропонина Т и тропомиозина, дистрофина, винкулина, креатинкиназы М и даже некоторых белков нервной ткани (Nurr1 и Nur77, связанные с орфановыми ядерными рецепторами) и других тканей, например немышечный β-актин и γ-актин гладких мышц [5]. В виду этого можно объяснить, почему гормон роста стимулирует увеличение массы мышечной ткани за счёт в первую очередь её рабочей части как в период позднего эмбриогенеза, так в постнатальный период развития. Через активацию МАР-каскада он активирует SRF - транскрипционный фактор, что приводит к индукции синтеза вышеназванных мышечных белков, что является наиболее важным моментом в процессе увеличения мышечной массы за счёт гипертрофии мышечной ткани.

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...