Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Ещё одним субстратом для MAP-киназы является фосфолипаза А2. Цитозольные фосфолипазы А2- Ca2+ - зависимые белки молекулярной массой 85кДа, активируются кальцием в низких, субмикромолярных концентрациях, а также при фосфорилировании протеинкиназой С. Скорее всего в данном случае фосфорилирование также их активирует. Фосфолипазы А2 гидролизуют сложноэфирную связь в sn-2 положении в фосфолипидах, при этом образуется лизофосфолипид и остаток жирной кислоты. В этом положении в фосфолипидах чаще содержатся непредельные жирные кислоты. например арахидоновая. Поэтому повышение активности фосфолипазы А 2 ведёт и к увеличению концентрации арахидоновой кислоты в клетке. Это автоматически приводит к росту концентрации её метаболитов в клетке, которые (а возможно и сама арахидоновая кислота) активируют специальные Ca2+ - каналы в мембране клеток-мишеней, что может привести через активацию кальцием некоторых вторичных посредников и транскрипционных факторов к активации транскрипции некоторых генов, среди которых гены цитохромов Р-450 2С12 и 3А10 изоформ.

Весьма важный (возможно, важнейший) сигнальный путь, активируемый гормоном роста, это путь с участием STAT

-белков

(Signal transducers and activators of transcription). Эти белки относятся к так называемым «латентным факторам транскрипции», которые в неактивном состоянии находятся в цитоплазме, а при активации димеризуются и транспортируются в ядро клетки, где и выполняют свою функцию [4,10,14,16]. На сегодняшний день известно минимум 7 различных STAT-белков (рисунок №4). Гормон роста через свой специфический рецептор активирует STAT-1, STAT-3, SNAN-5A и STAT-5B [4,16]. Происходит это путём фосфорилирования данных белков. Скорее всего фосфорилирование осуществляется JAK-2 киназой, активированной при связывании рецептора гормона роста со своим лигандом, причём JAK-2 киназа, как уже было выше сказано, не отходит от рецептора. Фосфорилируются в STAT-белках их тирозиновые остатки. При этом большую роль играют, опять-таки, SH2 - домены STAT-белков, связывающиеся с фосфорилированными тирозинами JAK-2 [16]. В JAK-2 установлены соответственно один и два связывающих сайта Для STAN-1 и 3. Однако есть данные, что STAT-5, в отличие от STAT-1 и STAT-3, связывается напрямую с фосфорилированным рецептором гормона роста, при этом, например у свиньи, играют роль фосфорилированные остатки тирозинов 534, 566 и 627 в цитоплазматической части рецептора гормона роста [4,16]. Однако, как стало известно недавно, STAT-белки могут фосфорилироваться не только по тирозину, но и по серину (треонину), при этом для STAT-1 и 3 было показано увеличение сродство к ДНК, правда такое фосфорилирование осуществляется не JAK-2, а МАР-киназой [16]. Процесс активации STAT усложняется тем, что в нём участвуют дополнительные регуляторные белки. Регулируют они фосфорилирование STAT через JAK-2. Например, стимулирующее влияние на фосфорилирование JAK-2 STAT-белков оказывает так называемый SH2-доменсодержащий белок SH2-Bβ. Он стимулирует фосфорилирование и активацию STAT-3 и STAT-5B. Протеинфосфатазы SHP-1 и SHP-2, также относящиеся к SH2-доменсодержащим белкам, блокируют процесс, первая путём прямого дефосфорилирования JAK-2 (а она лишь в фосфорилированном состоянии активна), а вторая взаимодействуя с самим рецептором гормона роста (его цитоплазматическим доменом). Возможна роль здесь и других фосфатаз, например серин/треонинкиназного ингибитора Н7. Имеются также белки SOCS-семейства (suppressors of cytokine signaling). В этой группе четыре белка - SOCS-1, 2, 3 и CIS. Эти белки блокируют работу комплекса цитоплазматического домена рецептора гормона роста (или другого гормона, цитокина) с JAK-киназой. Белки содержат SH2 - домены. При этом SOCS-1 может ингибировать работу фосфорилированной JAK-2 в растворе, а SOCS-3 и CIS - только JAK-2 в комплексе с цитоплазматическим доменом рецептора. Эти белки играют важную роль в данном случае, поскольку их транскрипция индуцируется, в том числе, и гормоном роста по STAT-зависимому механизму, то есть белки блокируют тот сигнальный путь (и все другие, начинающиеся с рецептора гормона роста и JAK-2 киназы), активация которого вызвала их транскрипцию, осуществляя регуляцию сигнального пути по принципу отрицательной обратной связи [16].

После фосфорилирования STAT-белки образуют димеры (причём не обязательно гомодимеры, могут быть и гетеродимеры) и транспортируются в ядро через ядерные поры. При этом показано, что в такой транспортировке их в ядро играет роль импортины α/β и RAN - белок. При этом структурный домен, распознающийся импортинами, образуется, скорее всего, при димеризации STAT - белков, а не присутствует в них изначально [16].

Как транскрипционные факторы STAT-1 и 3 активируют транскрипцию гена c-fos, протоонкогена, принадлежащего к выше охарактеризованным генам «раннего ответа», «запускающим» клеточный цикл, связываясь с Sis-индуцибельным элементом (SIE, Sis-inducible element) в его промоторе. Опыты с мышами показали, что отсутствие STAT-1 транскрипционного фактора не ведёт к существенному уменьшению роста тела, поэтому он, скорее всего, не является важным транскрипционным фактором для генов, ответственных за рост тела; дефицит STAT-3 приводил к высокой эмбриональной смертности по неясным причинам, что показывает, что STAT-1 и 3 имеют несколько разную роль в молекулярном механизме действия гормона роста.

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...