Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Роль STAT-5 несколько иная. Наиболее интересно то, что он, а точнее STAT-5B, ответственен за тот физиологический эффект, который оказывают разные паттерны (ритмы) секреции гормона роста у самок и самцов. У самок, как было сказано выше, секреция идёт в пульсовом режиме, но концентрации гормона в пиках секреции его менее высокие, чем у самцов, а в периоды между пиками - более высокие, чем у самцов, у которых разница между концентрацией гормона в крови во время пика секреции и в межпиковый период может достигать двух порядков. То есть у самок количество гормона роста в крови более постоянно, чем у самцов, его действие на рецепторы более пролонгировано. STAT-5B связывается с так называемыми GAS-like (GAS-подобными) элементами в промоторах многих генов, активируя их транскрипцию. Среди них гены ферментов цитохромов Р-450 (CYP) семейств CYP2 и CYP3. Эти цитохромы отвечают за метаболизм эндогенных стероидов организма. Опыты на крысах показали, что «резкий» ритм пульсовой секреции гормона роста с чётко выраженными пиками и малой «базовой» секрецией гормона между пиками у самцов ведёт к преимущественной экспрессии генов CYP2C11 (андроген 16α- и 2α-гидроксилаза), CYP3A2 (стероид 6β-гидроксилаза), CYP2A4 (тестостерон 15α-гидроксилаза) и CYP4A2 (ω-гидроксилаза жирных кислот); у хомяков GAS-like элемент, связывающий STAT-5, идентифицирован в гене CYP3A10 (6β-гидроксилаза). У самок в условиях более «плавного» ритма секреции гормона роста экспрессируется преимущественно ген CYP2C12 (стероид 15β-гидроксилаза). Наблюдения за мышами, дефицитными по STAT-5B, у которых был удалён гипофиз, показали, что за более интенсивный рост самцов, обусловленный специфическим для них ритмом секреции гормона роста, ответственен именно STAT-5B. Косвенно подтверждает это то, что за время между двумя пульсами секреции гормона роста (2 часа) способность к новому фосфорилированию именно STAT-5B, а не у других факторов, восстанавливается. При этом серин/треонинкиназный ингибитор Н7 ускоряет процесс регенерации данного фактора, но точно роль его точно не известна, как неизвестно и ключевое отличие в механизмах регуляции активности STAT-5B по сравнению с другими STAT-белками, приводящими к тому, что именно через него происходит передача влияния более «резкой» пульсовой секреции гормона на транскрипцию генов специфических для самцов цитохромов Р-450 [4,16].

Считают, что STAT-5 является тем транскрипционным фактором, который обуславливает индуцированное гормоном роста увеличение роста и массы тела, а также продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). В одной из клеточных культур β-клеток островков Лангерганса соматотропин посредством STAT-5 и при увеличении концентрации внутриклеточного Ca2+ стимулировал синтез и секрецию инсулина (объяснение, почему при избытке гормона роста возможна гиперинсулинемия), а в некоторых других клеточных линиях через STAT-5 гормон роста активировал транскрипцию гена β-казеина (хотя последнее больше присуще пролактину). Услиление общего липогенеза в организме также может быть обусловлено усилением транскрипции специфических генов STAT-5.

Гормон роста в первое время действия на клетки может вызывать в них инсулиноподобные эффекты, так например, как и инсулин, он на какое-то время активирует транспорт аминокислот в клетки, транспорт глюкозы и липогенез [4,8]. В связи с этим было предположено, что гормон роста может активировать некоторые сигнальные пути, активируемые и инсулином. И это в действительности оказалось правдой. Оказалось, что гормон роста может активировать фосфорилирование IRS

-белков

(Insuline receptor substrate), точно это доказано для IRS-1, 2 и 3 (но не IRS-4) [8]. Эти белки в случае связывания инсулина со своим специфическим рецептором, обладающим тирозинкиназной активностью, взаимодействуют с его цитоплазматическим доменом и фосфорилируются по остаткам тирозина. Но в случае гормона роста эти белки активируются иначе. Согласно последним данным активация этих белков идёт посредством JAK-2 киназы, а возможно для этого также требуются и некоторые адаптерные белки, потенциальные кандидаты на роль которых - Grb2 и CrkII [8]. Одной из мишеней для IRS-белков является регуляторная субъединица p85 фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол и увеличивает количество в клетке его фосфорилированных производных: фосфатидилинозитол-3-фосфата, фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата. Хотя приводятся также данные, что возможна активация фосфоинозитол-3-киназы и без участия IRS-белков, при прямом связывании её регуляторных субъединиц с цитоплазматической частью рецептора гормона роста при связывании его с гормоном. Фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат - главный из фосфатидилинозитолов, требующихся для активации таких ферментов, как PDK-1 (piruvate dehydrogenase kinase, фермент, фосфорилирующий пируватдегидрогеназный комплекс и инактивирующий его), протеинкиназы В (PKB, синоним Akt-белок, это серин/треониновая киназа), киназ p70S6K (активирует гены раннего ответа, через её активацию гормон роста стимулирует дифференцировку адипоцитов) и p90RSK, некоторых протеинкиназ С (например δ, ε и ν-изоформ). Другие субстраты этой протеинкиназы - 6-фосфофруктокиназа и ГЛЮТ-4, фосфорилирование последнего скорее всего потенцирует его транслокацию в плазматическую мембрану, с чем и связан кратковременный инсулиноподобный эффект гормона роста на потребление клеткой глюкозы [8]. И наконец, весьма важный субстрат PKB - это фосфодиэстераза, активируемая фосфорилированием и гидролизующая цАМФ до АМФ, уменьшение количества цАМФ в клетке. Этот эффект, вероятно, способствует смещению равновесия в жировой ткани в сторону липогенеза, поскольку цАМФ стимулирует протеинкиназу А, которая поддерживает в активном (фосфорилированном) состоянии гормончувствительную триацилглицероллипазу жировой ткани; при падении концентрации цАМФ в клетке адипоцита падает и активность этого фермента, что приводит к ингибированию всего процесса липолиза [8,10]. PI3-киназа может также фосфорилировать белки IRS-1 и STAT3 (но по серинам, а не тирозинам), биологическое значение этого ещё не известно [8].

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...