Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Отдельно важно сказать про протеинкиназу С. Структура фермента была описана выше, важно отметить, что при активации гормона роста в основном стимулируется протеинкиназа ε, возможно δ и ν [4,8]. Специфичный для этого пути эффект - активация L-типа Ca2+ - каналов в клетках-мишенях гормона рост (рисунок №4)а. По всей вероятности эти каналы являются мишенями для протеинкиназы С, и фосфорилирование приводит к их активации [4,8]. Возможен однако и другой механизм, согласно которому через JAK-2 киназу происходит активация фосфолипазы С γ-изоформы (PLC-γ), мобилизация кальция из внутриклеточного депо с участием инозитолтрифосфата и активация протеинкиназы С [8]. Возрастание концентрации внутриклеточного кальция может приводить к активации транскрипции некоторых генов, например гена цитохрома P4502C12 [4,8], к реорганизации актинового цитоскелета, активации клеточной пролиферации и другим эффектам [8].

Не так давно было высказано предположение, что с JAK-2 киназой связана (и активируется ею) FAK

(Focal Adhesion kinase), или p125FAK, которая как оказалось участвует в проведении сигналов внутрь клетки не только от интегринов, но и от некоторых цитокиновых рецепторов, к суперсемейству которых принадлежит и рецептор гормона роста. Эта киназа относится к пролинбогатым тирозиновым киназам (proline-rich tyrosine kinase), подсемейству нерецепторных тирозинкиназ. Данная киназа участвует в активации PI3-киназы, при этом происходит её активация фосфорилированием и аутофосфорилирование самой FAK. Кроме того белок фосфорилируется Shc-киназой, после чего с ней ассоциируется белок Grb-2 и SOS, про которые было сказано выше. FAK может быть ответственна в активации MAP-каскада, и что весьма интересно, может фосфорилировать белки паксиллин и тензин - белки, связанные с актиновым цитоскелетом. Фосфорилирование их стимулирует распад существующих в цитоплазме под мембраной сети актиновых филаментов с последующей их реполимеризацией, что сопровождается движениями разных участков плазматической мембраны друг относительно друга, что может объяснить, почему действие гормона роста на моноциты (и наверное не только на них, но и на некоторые другие клетки иммунной системы) сопровождается стимулированием их миграции и хемотаксической активности [8].

Как видно, при активации рецептора гормона роста и связанной с этим активации JAK-2 запускаются одновременно несколько внутриклеточных сигнальных путей, которые могут частично «перекрываться» друг другом.

Рисунок 5. Структура мультибелкового комплекса, образующегося при ассоциации с JAK-2 киназой, ассоциированной в внутриклеточным доменом рецептора гормона роста, прочих белков, связанных с цитоскелетом или инициирующим разные сигнальные пути [8]

Это, а также то, что практически все сигнальные пути от рецептора гормона роста начинаются с непосредственной ассоциации белка-посредника с JAK-2 киназой, натолкнула исследователей на мысль о том, что при активации рецептора гормона роста и связанной с его цитоплазматическим участком JAK-2 образуется мультибелковый комплекс, в котором с JAK-2 киназой ассоциированы FAK и IRS-1 белки, а через них - белки, запускающие синальные пути, такие как p85PI3K, SHC, Grb-2, причём в этом принимают участие некоторые «адаптерные» белки, такие как Nck, CrkII, p130GAS, c-Cbl. Поскольку о них не было подробно сказано выше, целесообразно кратко охарактеризовать их [8].

CrkII

- белок, имеющий в своём составе SH2 и SH3-домены, который активирует PI3-киназу и кроме того участвует в активации STAT-5 в комплексе с ещё одним белком (C3G). Этот белок важен для осуществления индуцируемой гормоном роста реарранжировке актиновых филаментов и в проведении митогенных сигналов от его рецепторов. Белок p130GAS по видимому связан с этим комплексом и выполняет смежные функции. Nck может участвовать в проведении сигнала по пути, связанным с IRS-белками, а c-Cbl может участвовать в негативной регуляции сигнализации от гормона роста. Этот белок на N-конце имеет PTB-домен (Phosphotyrosine-binding domain, домен, связывающий фосфорилированные тирозины), а на С-конце домен RING-finger (домен «безымянный палец»), в составе которого есть пролинобогащённая область и Zn2+ - связывающий домен типа «застёжка-молния», что роднит его с ферментами убиквитинлигазами, которые присоединяя убиквитин к белку-мишени стимулируют деградацию данного белка. Скорее всего, c-Cbl и есть такая убиквитинлигаза, специфичная к рецептору гормона роста и являющаяся терминатором сигнальных путей, им активируемых [8].

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...