Клинические особенности применения интерферонов

Противовирусное действие интерферонов

В клетке под действием ИФН активируются так называемые ИФН-зависимые гены. Главными из них являются гены 2',5'-олиго-аденилатсинтетаза и протеинкиназа. ИФН был открыт как фактор, обладающий выраженным противовирусным действием. Эта его активность оказалась очень высокой, подавление вирусов вполне сопоставимо с активностью феромонов. Еще А. Айзекс, автор открытия ИФН, показал, что эффекты ИФН связаны со специфическими изменениями в метаболизме клетки: под действием любого из трех видов ИФН клетка переходит в особое состояние «невосприимчивости к вирусной инфекции», которое характеризуется активацией ИФН-за-висимых ферментных систем и появлением в цитоплазме до 20 новых белков. Наиболее изученным ИФН-зависимым ферментом является 2',5'-олигоаденилатсинтетаза, которая активируется под действием всех трех видовИФН. Она катализирует синтез ряда коротких моно-, ди-, три- и тетраполиаденилатов на основе аденозинтрифосфата (АТФ). Их отличительной особенностью является образование необычной 2',5'-фосфодиэфирной связи. Активность этого фермента проявляется только в присутствии двуспиральной РНК (дсРНК), состоящей не менее чем из 30 нуклеотидов. 2',5'-олигоаденилаты выполняют функцию мощного активатора клеточных эндонуклеаз, в частности РНК-азы L. Активация РНК-азы предотвращает считывание чужеродной генетической информации, так как эффективно разрушает моноспирали вновь синтезируемой РНК (но не способна расщеплять дсРНК). Активация ИФН-зависимой ферментной системы 2',5'-олигоаденилатсинтетаза-РНК-аза L является основным механизмом противовирусного действия ИФН.

Другим механизмом,причем совершенно независимым, является активация про-теинкиназы одного из факторов инициации синтеза белка elF-2, которая осуществляется также только в присутствии дсРНК. Фосфори-лирование elF-2 с участием АТФ полностью останавливает синтез нового белка, в частности - белков вириона. Сочетание этих двух механизмов обеспечивает надежность противовирусной защиты. Имеются и другие механизмы противовирусного действия ИФН:

- подавление метилирования синтезированных матричных РНК (мРНК), что исключает их участие в синтезе белка; этот механизм работает в отношении самого распространенного индикаторного вируса везикулярного стоматита, используемого для определения ИФН и реовирусов;

- активацияфосфодиэстеразы, приводящая к подавлению участия транспортных РНК (тРНК) в сборке белкового полипептида на рибосомах;

- специфическое подавление трансляции вирусных тРНК без влияния на синтез белков;

- подавление сборки вирионов и почкования вируссодержащих частиц (вирус мышиной лейкемии).

Описанные выше 4 реакции проявляются в отношении ограниченного числа вирусов. Для их проявления не требуется присутствия дсРНК.

Так как ИФН блокирует фундаментальные процессы репродукции репликативной формы РНК и белка нуклеокапсида, к его действию чувствительны практически все вирусы, содержащие РНК или ДНК: цитолитические, интегрирующиеся, медленные. Чувствителен к ИФН и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Обычно чувствительность к действию ИФН определяется рецепторной системой, закодированной в хромосоме 21 для ИФН I типа и в хромосоме 6 - для ИФН II типа. Резистентность клеток к действию ИФН может быть вызвана утратой этих специфических рецепторов. Упрощенная схема противовирусного действия ИФН показана на рисунке (см рис 1).

Рисунок 1 - Противовирусное действие интерферона

Огромное количество экспериментов, накопленных к настоящему времени, показывают, что в норме гены ИФН репрессированы, и их считывание начинается только после индуцирующего воздействия. На примере ИФН I типа показано, что при этом индуктор не взаимодействует с генами ИФН прямо, а сначала включает систему ядерных интерферонрегулирулирующих факторов (ИРФ), в частности ИРФ-1, который, в свою очередь, уже способен включать считывание генов ИФН. Интересно, что на считывание генов ИРФ влияет не только индуктор (вирусная РНК и ее химические аналоги), но также сам ИФН, интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опухоли а (ФНО-а) [24]. Существует тесная функциональная связь ИФН с другими цитокинами в иммунном ответе, имеющая объективный базис в виде ИРФ в геноме, который активируется под действием разных сигналов. Обратная регуляция системы ИФН осуществляется несколькими путями. Основным из них следует признать активацию 2'-фосфодиэстеразы, способной расщеплять важнейший фактор состояния невосприимчивости к вирусной инфекции - 2',5'-оли-гоаденилатсинтетазу. Под действием ИФН в цитоплазме уровень этого фермента возрастает примерно в 5 раз, препятствуя накоплению 2',5'-олигоаденилатсинтетазы. Вследствие непрерывного взаимодействия позитивного и негативного факторов уровень этого олигоаденилата в цитоплазме носит динамический характер. Это позволяет защитить клеточные РНК от деградации под действием РНК-азы L, которая активируется при накоплении 2',5'-олигоаденилатсин-тетазы. Другим отрицательным фактором регуляции ИФН в клетке является специфический ингибитор ИФН. В здоровом организме этот ингибитор обнаруживается примерно у 60% популяции, но уровень его относительно невысокий. Однако при патологических состояниях, например при СПИДе, осложненном саркомой Капоши, ингибитор выявлялся также у 50% больных, но у 30% из них он был достаточен для инактивации очень высокого уровня -500 МЕ/мл ИНФ-а и даже более. Однако это исключительный случай. Клинически при лечении вирусных инфекций ингибитор обычно не проявляется. Ингибитор ИФН у мышей был выделен и очищен. Он оказался полипептидом с молекулярной массой 8-10 кДа. Ингибитор человеческого ИФН, по некоторым данным, может быть структурным аналогом ИФН-у Клинически выраженное подавление развития состояния невосприимчивости к вирусам могут вызывать ингибиторы циклооксигеназы жирных кислот (например, ацетилсалициловая кислота), выполняющие важную роль на раннем этапе синтеза простагландинов. Ингибиторами являются и сами простагландины, особенно PGЕ2. Ингибитор простагландинов - индометацин положительно влияет на действие ИФН и может быть рекомендован для клинического применения, например, для предотвращения слишком сильных пирогенных реакций. По некоторым данным ИФН находятся в антагонизме с ростовыми гормонами, в частности, с тромбоцитарным ростовым фактором. Это должно учитываться при клиническом применении ИФН. Целесообразно также избегать применения ИФН совместно с кортикостероидными гормонами, которые снижают активацию иммунных эффекторов, прежде всего - макрофагов, вызванную ИФН. Если нет возможности отменить эти гормоны, они должны применяться в разные с ИФН дни.

Перейти на страницу: 1 2 3 4

Биологические препараты

Биологические препараты - группа медицинских продуктов биологического происхождения, в том числе вакцины, препараты крови, аллергены, соматические клетки, ткани, рекомбинантные белки.  Смотреть...

Антибиотики

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений.  Смотреть...